Чавес позакомился с Мадуро, когда сидел в тюрьме за неудачную попытку государственного переворота — его жена Силия Флорес была адвокатом Чавеса на процессе. Сам Мадуро, будучи активистом профсоюзного движения, приложил массу усилий к освобождению будущего президента. После прихода Чавеса к власти Мадуро был избран в Венесуэльскую палату депутатов от ДПР, а в 2005 году стал спикером, несмотря на отсутствие диплома о высшем образовании. 9 августа 2006 года Мадуро был назначен министром иностранных дел, причем вакантная должность спикера парламента перешла к его жене. Проработав министром иностранных дел шесть лет, 13 октября 2012 года Мадуро был назначен на пост вице-президента. Сейчас он исполняет президентские обязанности, пока Чавес находится в госпитале.
Тем не менее, в случае внеочередных выборов Мадуро вряд ли стоит рассчитывать на легкую победу. Его главным соперником может стать Энрике Каприлес, который в октябре набрал 44% голосов (против 55% у Чавеса). Однако, если вице-президенту все же удастся одержать победу, от него не стоит ожидать резкой смены курса. Еще будучи профсоюзным деятелем Мадуро был убежденным социалистом, а его политическая карьера и деятельность на посту министра иностранных дел говорят о его преданности левым идеям с акцентом на дальнейшее расширение "красного пояса" в Латинской Америке.
В то же самое время, Мадуро является последовательным противником американского влияния в регионе. Его антиамериканская риторика усилилась в сентябре 2006 года — после того как он был задержан в аэропорту имени Кеннеди, оплатив покупку трех авиабилетов наличными деньгами. Позднее Государственный департамент США принес главе венесуэльского МИДа свои извинения.
