Официально разработчики из научного Центра имени Гамалеи объясняют это решение тем, что волонтеры испытаний "Спутника" не могут принять участие в начавшейся в стране массовой вакцинации — даже если входят в число тех, кому прививка положена в первую очередь. Таким образом, добровольцы, которые вместо настоящей прививки получили плацебо, оказываются под угрозой заражения — а в условиях пандемии это недопустимо.
В результате для испытаний "Спутника" набрали на девять тысяч волонтеров меньше, чем планировалось изначально, назвав это "изменением формата исследований".
Русская служба Би-би-си разбирается, можно ли считать это успехом препарата — или, напротив, это означает, что испытания фактически провалились?
Что случилось?
В Российском фонде прямых инвестиций (РФПИ), финансирующем "Спутник V", уточнили, что вакцину получили более 23 250 человек, а плацебо — 7750 человек.
"Набранная группа участников исследований позволяет в полной мере исследовать профиль безопасности и профилактической эффективности вакцины на длительном промежутке времени", — считают в минздраве.
В своем выступлении в среду 23 декабря глава Центра эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи Александр Гинцбург отметил, что многие из тех, кто получил плацебо в ходе исследований, сделали тест на антитела и затем привились вакциной.
Это значит, что группа плацебо в исследовании стала меньше — и, судя по всему, даже сами исследователи не могут определить, кто из получивших плацебо проверил у себя наличие антител и получил прививку. Пропорции участников исследования меняются, что может повлиять на его результаты.
Би-би-си направила в минздрав запрос с просьбой пояснить эти вопросы и ожидает ответа.
Эта ситуация затрагивает важный этический вопрос: должны ли участники группы плацебо иметь право вакцинироваться, если вакцина одобрена и началась гражданская вакцинация, или же они должны остаться в группе плацебо, не имея защиты, в интересах исследования и на благо общества?
Несмотря на "смену формата" исследований, раскрывать, кто получил вакцину, а кто — плацебо, не планируется, заявили в минздраве. Там отметили, что наблюдение за добровольцами продолжится в соответствии с протоколом и с сохранением группы плацебо в течение как минимум шести месяцев. Однако каждый участник клинического исследования имеет право покинуть его, когда он захочет.
Причины остановки набора добровольцев в группу плацебо глава центра Гамалеи Александр Гинцбург пояснил тем, что "там все доказано", а "пандемия идет, и плацебо это совсем не хорошо". Как можно трактовать его слова?
Предварительные результаты эффективности "Спутника" обнародовали в конце ноября — через неделю после второго укола ее оценили на уровне 91,4%, через 21 день — на уровне 95%. Правда, все, что у нас есть — это пресс-релизы, а научных доказательств, подтверждающих слова Гинцбурга, пока нет.
Полученные в ходе исследований промежуточные данные ученые пообещали опубликовать "в одном из ведущих международных рецензируемых медицинских журналов" — но пока это не сделано. Впрочем, как не сделано и в случае с вакциной Pfizer и BioNTech, которую уже зарегистрировали и начали применять в Великобритании, а также одобрили для экстренного применения в США, и с вакциной Moderna.
Пресс-секретарь финансирующего иследования "Спутника" РФПИ Арсений Палагин сообщил Би-би-си, что публикация планируется "скоро", и срок зависит от экспертной оценки. "Статус публикации, детали редакционного процесса и название журнала строго конфиденциальны до публикации", — сказал он.
Какие есть вопросы к "смене формата" исследования?
"Из-за того, что параллельно исследованию объявили массовую вакцинацию, полагающие, что находятся в группе плацебо, побежали себе делать прививку — а значит, начали выходить из исследования", — поясняет директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ) Светлана Завидова. В правилах вакцинации оговорено, что добровольцам, получившим плацебо, пока нельзя вакцинироваться.
Первоначальная цель исследования однозначно не будет достигнута, считает она. "Группа плацебо и так уменьшается до 7,5 тысяч человек, а какое число из нее сейчас "убежит" до окончания исследования, неизвестно", — говорит она.
Конечная точка исследования изначально устанавливалась на определении процента заболевших в течение полугода после первой дозы. "Большая часть участников до этого момента не дойдет", — говорит эксперт.
Какие-то цифры ученые получат, но достоверность этих результатов будет страдать, отмечает Завидова.
"Ситуация не нова, у нас [в России] часто, когда доктора наук что-то изобретают, то убеждают себя, что все работает, а все клинические исследования они считают "досадными помехами" на пути к пациентам, — говорит руководитель научной экспертизы венчурного фармацевтического фонда Inbio Ventures Илья Ясный. — Хотя мировая практика показывает, что здесь можно очень сильно ошибиться".
"Поскольку "Спутником" привилось уже много народу, сообщений о нежелательных реакциях особо не было, антитела вроде вырабатываются, то, наверное, посчитали, что для них достаточно доказательств безопасности и эффективности", — говорит Ясный.
"Пропагандистская атака на "Спутник" была такой сильной, что на клинические исследования пошло меньше людей, чем ожидалось, — объясняет профессор Центра инноваций и предпринимательства Сколковского института науки и технологий Дмитрий Кулиш сложившуюся ситуацию. — Огромное количество россиян не верят в вакцину "Спутник", я отчасти виню в этом пропагандистскую машину США и Европы".
"Насколько я понимаю статистику вакцинных клинических испытаний, разница между 30 тысячами и 40 тысячами не такая большая", — говорит эксперт.
Кулиш отмечает, что сам участвует в исследовании и следит за тем, что происходит на испытаниях. По его информации, из исследования вышло не более 500 человек.
"Я вам точно говорю, что эти несколько сотен людей, вышедших из испытания, никак не влияют на коэффициент [статистической надежности]", — уверен он.
Кулиш утверждает, что в исследованиях Pfizer и Moderna тоже были люди, вышедшие из испытаний, но компании официально об этом не сообщали.
Врач-инфекционист "Медицинского центра в Коломенском" Валерий Безносенко, который участвовал в испытаниях "Спутника" и с вероятностью 95% получил плацебо (антител не появилось), в беседе с Би-би-си сказал, что идти прививаться не собирается.
"Я так не делал, понимая, что может быть 5-процентная вероятность, что введенная вакцина не сработала", — говорит он. Эта вероятность есть, если имеются антитела к аденовирусу и происходит нейтрализация вектора.
На вопрос о том, как он себя чувствует, оставшись незащищенным будучи врачом, Безносенко отвечает, что был готов к такому варианту: "Я сразу принял для себя решение, что вне зависимости от того, получу я вакцину или плацебо, я буду принимать все противоэпидемиологические меры предосторожности".
На Западе испытания вакцин проходят через независимые комитеты, которые дают рекомендации исследователям и спонсорам относительно промежуточных результатов, говорит в беседе с Би-би-си профессор вирусологии Лондонской школы гигиены и тропической медицины Стивен Эванс.
В России роль этого комитета исполняет Минздрав.
"Если доступность вакцины в России такова, что любой может получить ее вне испытания, понятно, что придется прекратить набор участников, но они [исследователи] будут продолжать наблюдение за людьми", — поясняет Эванс.
"Растягивание набора в клиническое исследование значит затягивание сроков самого исследования, — поясняет Безносенко. — Оно продолжается в течение 180 дней с последнего участника". По его словам, исследователи вакцины не хотят затягивать сроки.
С другой стороны, сокращение числа участников по сравнению с ранее заявленным числом снижает доверие к самому клиническому исследованию, признает врач.
Что за "проблема плацебо"?
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование является "золотым стандартом" в научных исследованиях.
Разделение на две группы, из которых одна получает вакцину, а другая (контрольная) — плацебо, и при этом никто, включая ученых, не знает, кто в какой группе, позволяет получить максимально достоверные результаты.
В таком исследовании участники распределяются рандомно, вне зависимости от какого-либо признака. Считается, что так исключается влияние какого-либо признака — например, возраста или пола.
Споры о том, этично ли проводить плацебо-контролируемые исследования при наличии безопасной вакцины, ведутся уже давно. В 2013 году ВОЗ сформулировала свою точку зрения по этому вопросу. Если вакцины против болезни еще не существует, то самым распространенным сценарием исследования становится плацебо-контролируемое исследование, считает ВОЗ.
В конце лета, когда началась третья фаза исследований "Спутника", вакцина уже была зарегистрирована, но в массовый оборот не поступила.
Согласно мнению экспертов ВОЗ, использование плацебо допустимо, когда эффективной вакцины не существует, а также когда исследуемая вакцина предназначена для вакцинации той популяции, на которой будет проводиться тестирование вакцины.
Использование плацебо, по мнению ВОЗ, "явно недопустимо", когда существует эффективная (или частично эффективная) и безопасная вакцина и к ней есть доступ у системы здравоохранения той страны, в которой проводятся испытания, а также, если есть риск, что участники не смогут получить исследуемую вакцину — риск, который невозможно снизить "должным образом".
"Иногда использование плацебо может быть оправдано даже в том случае, когда введение [добровольцам] плацебо вместо разработанной вакцины с уже доказанной эффективностью (или отложенное введение такой вакцины) может повышать уровень риска", — считают в ВОЗ.
Таким образом, вакцину "Спутник", по нормам ВОЗ, действительно нужно было исследовать с группой плацебо в начале испытаний. Однако с началом массовой вакцинации (которую массовой можно назвать только в Москве) возникает все больше вопросов к этичности набора добровольцев, которые могут попасть в группу плацебо.
"С одной стороны, надо исследование проводить в интересах остальных людей, а с другой стороны, интересы участников исследования не должны нарушаться", — разъясняет Илья Ясный.
"Включение группы плацебо в клинические испытания вакцин — это в принципе было крайне необычным и рискованным решением российского регулятора [минздрава]", — считает Дмитрий Кулиш.
По его словам, обычно клинические испытания вакцин проводятся без группы плацебо по той причине, что "давая пациенту плацебо, мы подвергаем его жизнь риску".
"А поскольку в вакцинных испытаниях в большинстве случаев очень легко понять, в группе плацебо он или нет, мы подвергаем его тяжелейшим морально-этическим мучениям, и это очень неэтично", — говорит эксперт.
Значит ли это, что вакцину не одобрит ВОЗ?
"Само по себе раннее прекращение набора добровольцев не повлияет на оценку ВОЗ, — считает профессор вирусологии Стивен Эванс. — Важнее будет продемонстрировать, что все процедуры исследования выполнены в соответствии с научными стандартами".
Вакцина удовлетворяет требованиям ВОЗ, считает Дмитрий Кулиш. С ними не согласен Илья Ясный, который считает, что "Спутник" перестал соответствовать западным стандартам еще на этапе доклинических исследований. "С таким протоколом, как у "Спутника", достоверных результатов ожидать в принципе не приходится, там очень субъективная оценка", — поясняет он.
Все исследования вакцины были проведены не в соответствии с современными научными методиками, говорит Ясный. По его словам, Турция, отказавшись от российской вакцины, сослалась именно на то, что результаты доклинических исследований проводили не в соответствии с надлежащей лабораторной практикой.
"У нас эти правила приняты и обязательны к выполнению, но у нас нет таких лабораторий, которые могут полный цикл таких исследований проводить", — рассказывает эксперт.
"Чтобы сделать вакцину, на которую будут смотреть на Западе, нужно все переделать с самого начала, начиная с исследований на животных и заканчивая производством и клиническими исследованиями", — утверждает Ясный. "Ее точно никогда не одобрят в нынешнем виде в Европе и США", — считает он.
Кулиш говорит, что на этапе доклинических исследований данные "Спутника" не соответствовали нормам Европейского агентства лекарственных средств (EMA), потому что там не было выполнено несколько, по мнению эксперта, "бессмысленных" тестов, которые требуют в Европе, но не требуют в России. "По моей информации, эти тесты ВОЗ не требует", — говорит эксперт.
Пока применение "Спутника" одобрили только в Беларуси и Аргентине. В последней на днях уже заявили о начале массовой вакцинации.
Глава РФПИ Кирилл Дмитриев сообщал, что 22 октября РФПИ подал заявку на одобрение препарата ЕМА. Производители "Спутника" все еще обсуждают возможности сотрудничества с ЕМА, сообщали в пресс-службе агентства 11 декабря.
Улучшить ситуацию в лучшую сторону и повысить доверие к российской вакцине может совместная разработка комбинированной вакцины с британской Astrazeneca, считают эксперты. В компании 11 декабря заявили о проведении исследования по оценке безопасности и иммуногенности комбинированного применения вакцины AZD1222 и "Спутника".
Обе вакцины созданы на основе аденовирусных векторов, в которые встроен шиповидный белок вируса — это новая и никогда ранее не использовавшаяся в таких масштабах технология.
Проблема не только в России
Сохранять плацебо-группу при условии, что есть вакцина, которую считают эффективной, действительно неэтично, согласен Илья Ясный. "Это большая проблема во всем мире, Pfizer сейчас продумывает варианты, как продолжить исследование и собирать долговременную информацию о пациентах", — говорит он. Для оценки этой информации нужно минимум шесть месяцев, напоминает эксперт.
Делать исследования вакцин от коронавируса с группой плацебо настоял американский регулятор FDA, поясняет Кулиш, а "поскольку цель [разработчиков "Спутника"] — продемонстрировать, что "Спутник" идентичен американским и британским вакцинам, российский регулятор на это согласился".
Проблема с группой плацебо, по его словам, возникала и при исследованиях вакцины Pfizer в Германии — там участники исследований по симптомам поняли, что им ввели плацебо и обращались с вопросами о том, что им делать, если они не защищены.
"Во многом считается, что FDA пошла на беспрецедентно раннюю регистрацию вакцин с нарушением всех своих прежних правил из-за проблемы с плацебо", — говорит Кулиш.
На днях эксперты рекомендовали FDA одобрить для использования в США вакцину Moderna. Вакцина Pfizer уже получила в стране разрешение на экстренное использование, в компании обещают произвести 50 млн доз в этом году.
Американская компания Moderna предложила "расслепить" исследование и предложить вакцину тем, кто получил плацебо. На это действие руководителям исследований нужно будет получить разрешение от регулирующих органов.
Pfizer уже обратилась в FDA за разрешением отменить слепое исследование и дать добровольцам, получившим плацебо, возможность получить вакцину.
В этом вопросе есть одна загвоздка, пишет издание Science. Учитывая ограниченное число доз вакцины, власти США, как и других стран, требуют делать прививки сначала самым уязвимым группам населения. Pfizer планирует следовать этому правилу, сначала "расслепляя" только добровольцев из приоритетных групп. Так же планирует поступить со своими плацебо-группами и AstraZeneca в Великобритании.
"Трое моих сотрудников участвуют в Оксфордском (совместном с AstraZeneca — Би-би-си) испытании, им пообещали, что когда раскодируют слепое исследование, они будут немедленно проинформированы и им будет предоставлена вакцина в приоритетном порядке", — рассказал в беседе с Би-би-си профессор вирусологии Лондонской школы гигиены и тропической медицины Брендан Рен.
Участникам рандомизированных контролируемых исследований нужно объяснять, что исследование проводится для блага общества, а не их личной пользы, заявил в своем докладе заместитель главы отдела клинических и трансляционных исследований, профессор эпидемиологии, здоровья населения и медицины Стэнфордского университета доктор Стивен Гудман.
Он добавил, что если участников лишить вакцины во имя науки и общества, многие потеряют доверие к исследованию или выйдут из него, отказавшись от наблюдения за собой. Они могут захотеть привиться другой доступной вакциной — а о безопасности и эффективности комбинаций вакцин пока ничего не известно, поясняет Гудман.
Организаторы исследования не должны ограничивать возможность вакцинации участника группы плацебо, если он получил доступ к вакцине. Этот участник также может самостоятельно "расслепить" себя, сделав тест, отметил Гудман.
Принятие решений в вопросах этики осложняется тем, что контекст ситуации быстро меняется и зависит от количества данных об эффективности вакцины, ее доступности для отдельно взятого человека, пояснил ученый. По его словам, выбор здесь не между "верным" и "неверным" решением, а между различными "верными" вариантами, под каждый из которых можно привести разную морально-этическую базу.
